Născut pe 8 noiembrie 1942, la Torino, Alessandro Mazzola a luat viața în piept încă de mic. Parinții lui s-au despărțit, iar Sandro a rămas cu tatăl Valentino, celebrul fotbalist al lui AC Torino pentru ca, în 1949 să îl piardă în tragedia de la Superga, loc în care a dispărut celebra echipă a lui Il Grande Toro.
Rămași în custodia mamei, Sandro și fratele său, Ferruccio, merg să dea probe de joc la Internazionale Milano, la recomandarea lui Benito Lorenzi, fost coleg cu Valentino Mazzola în echipa națională a Italiei. Inter le oferă contracte pe loc, dar Sandro Mazzola este nemulțumit de comportamentul antrenorilor.
La doar 19 ani, Mazzola anunță că vrea să joace până la sfârșitul carierei la AC Torino. Convins să rămână la Inter, Mazzola debutează în Serie A din întâmplare. Pe 10 iunie 1961, Inter trebuia să rejoace meciul cu Juventus din cauza unor suporteri care au intrat pe teren. Supărat pe decizia federalilor, antrenorul Helenio Herrera îi cere lui Massimo Moratti să accepte ca Inter să joace Derby D’Italia cu echipa de tineret. Juventus, care trimisese tot ce avea mai bun în teren, a câștigat atunci cu 9-1. Mazzola înscria unicul gol al echipei sale din penalty, însă scorul avea să fie mai puțin important. Driblingurile lui Sandro i-au sărit în ochi celebrului antrenor Helenio Herrera, iar de atunci Mazzola nu s-a mai despărțit de Inter.
Mazzola a jucat în tricoul cu dungi negre și albastre timp de 17 sezoane, perioadă în care a reușit 117 goluri în 417 meciuri. Cu marele Inter al lui Herrera, Mazzola a câștigat patru titluri ale Italiei, în 1963, 1965, 1966 și 1971, de două ori Cupa Campionilor Europeni, în 1964 şi 1965, plus două Cupe Intercontinentale.
Tot în sezonul 1964-65, Mazzola a fost golgeter în Serie A. În 1968, Mazzola câștigă titlul european cu naționala Italiei, iar doi ani mai târziu, devine vicecampion mondial la turneul final din Mexic. În 1971, Mazzola s-a clasat al doilea în cursa pentru Balonul de Aur, câștigat de marele Johan Cruyff.
Mazzola s-a retras de la Inter într-un meci amical pe care italienii l-au jucat pe 12 iunie 1978, la Beijing, cu naționala Chinei. Mazzola a rămas în conducerea celor de la Inter, apoi a ocupat funcții de conducere la Genoa și la AC Torino.
Din 2003, Sandro Mazzola a trecut cu acte în regulă în breasla jurnaliștilor, unde deține și un record: a fost comentator la finalele Cupei Mondiale din 1982 și 2006, ambele câștigate de Italia.